喫煙と肺細胞の応答
泉 孝英*1
長井苑子*1
はじめに
たばこ煙の中には、4,700種類以上もの多種多様な物質が含まれている。これらのなかには、低分子で細胞に影響を与えないものから、何らかの非特異的刺激を与えるものまで含まれている｡ 加えて、抗原性を発揮し得る比較的高分子物質も含まれている。たばこ煙は、上気道（口腔・鼻腔・副鼻腔・咽頭・喉頭）、下気道（気管・気管支・細気管支・肺胞道）を経て、肺胞領域（肺胞嚢）に到達する。この過程の各部位において、肺の構成細胞にさまざまな影響を与える。
喫煙の肺細胞に及ぼす影響の概略を整理してみると、以下のようである。
(1) カドミウム、二酸化窒素などは、気管支領域、肺胞領域の上皮細胞に作用して傷害を与える。 また、肺が傷害される結果として生ずる正常構造の破壊産物が遊走因子として作用し、末梢血より、より多くの炎症細胞を肺に移行集積させる。
(2) ニコチンなどは、自体が遊走因子として作用し、炎症細胞を末梢血より肺へ移行・集積させる。
(3) たばこ煙中の物質が、肺に常在している細胞あるいは移行集積してきた細胞に作用して、これらの機能を変化させる。たばこ煙による細胞の機能の変化には、抑制あるいは亢進・活性化の両面が考えられる。特に、細胞の活性化に伴って、サイトカインをはじめとする種々のメディエータが産生遊離され、肺局所において作用するだけでなく、一部は末梢血へ漏出することによって、たばこの作用が全身に波及する。
さらに、たばこ煙成分自体が抗原となって引き起こされる免疫反応の存在も考慮しなければならない。
喫煙と肺細胞の応答と題した本稿においては、喫煙の気道の各部位における構成細胞に及ぼす影響、構成細胞の喫煙刺激に対する応答についての諸報告の集約を試みることとしたい。しかし、周知のように、このような研究においては、目的とする部位の各細胞を単離し得た状態で検体とすることが望ましいわけであるが、実際には容易なことではない。したがって、多くの報告は、動物レベルにおいても、また、ヒトのレベルにおいても、気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）によって採取される肺胞領域の細胞を対象とした検討成績である。このような事情から､ 本稿においては、まず、最も多くの成果が示されているBALF細胞を中心として、細胞レベルで得られた知見について述べる｡ ついで､ BALF細胞以外の肺構成細胞に対する喫煙の影響についての若干の知見を追加することとする｡ しかし、実際の生体、組織レベル、器官レベルにおける細胞の応答は単離された状態の細胞の反応とは異なることがあることは十分に承知しておかねばならないことである。
喫煙の実験動物の肺細胞に及ぼす影響
1)肺胞マクロファージ
１.数、形態
Rylander１）はモルモットを用いた実験で、大量の喫煙をさせると肺胞マクロファージは明らかに減少するが、少量長期投与では逆に増加するとの報告を行っている。in vivoでタバコの煙に曝露させた多くの実験成績では、肺胞マクロファージの増加が報告されている。しかし、増加の程度はさほど強いものではなく、黄色ブドウ球菌の菌液噴霧吸入に比較すればはるかに少ないことがモルモットの実験では示されている２）。
形態学的には、細胞の大きさ、容量が増加し、細胞内封入体は著しく増加していることがハムスターを用いた実験などで示されている３）４）。そしてこのような所見は、一次リゾゾームと貪食嚢が融合した二次リゾゾームであり、組織化学的には脂肪成分に富み、脂質の過敏化によって生じたリポフスチンではないかとみなされている３）。細胞の形状は、より円形、扁平で表面は複雑となり、表面性と容量の比は低下している３）。
２.代謝
ヒツジの肺胞マクロファージにin vitroでたばこ抽出液を加えると、低濃度では酸素摂取量が増加するが、高濃度では低下する。しかし、煙抽出液では用いた濃度のすべてで酸素摂取が低下すること、すなわち、問題はたばこが燃焼して生ずる煙であることが示されている５）。ウサギ肺胞マクロファージにin vitroで煙抽出液を加え、アミノ酸の取り込みをみた実験では、煙の量にdose dependentに-77％まで低下すること、可逆性であることが報告されている６）。ウサギを用いて非代謝性アミノ酸の細胞膜の透過性をin vitroで検討した成績では、少量の煙抽出液では透過性亢進に、多い量では低下がもたらされている。また、ニコチンを加えた場合も同様に二相性の反応が認められている７）。 ラットを用いて、肺胞マクロファージにたばこ煙刺激を与えた実験では酸素消費量の増加、スーパーオキシド産生の増加、乳酸産生の増加など非特異的活性化所見が認められている。しかし、黄色ブドウ球菌に対する貪食能亢進は認められていない８）。また、30日間、ラットに喫煙させた後の肺胞マクロファージを用いた検討でも、酸素消費、過酸化水素産生など酸化代謝の亢進が認められている９）。
３.機能
喫煙の肺胞マクロファージの機能に及ぼす影響をみると、in vitroでは、たばこ煙に曝露させた場合に、多くの場合、機能低下がみられている。 たとえば、ウサギの肺胞マクロファージを用い、in vitroでたばこの煙を加えた場合、煙の量に応じてブドウ球菌の取り込みも、殺菌能も低下したとの報告がある１０）。イヌの肺胞マクロファージを用いたin vivoでの実験では、喫煙は肺の知覚神経から分泌されるsubstance Ｐを含むtachykininの作用により、細胞原形質の運動性の亢進がみられたと報告されている１１）。
2)肺リンパ球
肺のリンパ球はマクロファージに比較してはるかに少数であるため、肺洗浄細胞中のリンパ球を用いての検討はきわめて困難である。したがって、動物レベルで、肺のリンパ球を用いた検討成績の報告はない。マウスを用い、35週間喫煙させた後、縦隔リンパ節より採取したリンパ球のPHA刺激時の３H thymidine uptakeをin vitroで調べた報告では、喫煙5週では亢進、15週では低下、25週で一時回復するが、35週では著しい低下がみられたと報告されている１２）。
喫煙のヒト・気管支肺胞洗浄液細胞に及ぼす影響
ヒトにおける肺細胞に関する検討は、採取方法の困難さから、長いあいだ、全く行われていなかった。しかし、Reynolds, Newballによる気管支肺胞洗浄術の開発１３）によって、容易に肺胞マクロファージ、リンパ球などの細胞を採取することができるようになり、各種病態におけるBALF細胞所見の変動について、急速に多くの知見が得られるようになるとともに、喫煙は、BALF細胞に最も大きな影響を与える因子であることが明らかになってきた。
非喫煙者、喫煙者から得られたBALF細胞を図-１に示した。
1)BALF細胞収量・細胞分画
喫煙によってBALF細胞収量の増加が認められる。主としてマクロファージの増加によるものである。リンパ球は％としては低下しているが、数においての変動は少ない１３）-２３）。喫煙者においては、細胞分画のみならず、細胞サブセットをも含めたレベルにおいて非喫煙者とのあいだに差がみられる。マクロファージでも若干の差はみられるが、最も重要な所見はTリンパ球サブセットCD4＋細胞、CD8＋細胞の動向である。喫煙者においては、非喫煙者に比較して、有意にCD4＋/CD8＋比が低下していることは一致して認められる所見である。
喫煙の健常人のBALF細胞所見に関する自験検討成績５４）を表-１に示した。何らの愁訴なく、胸部Ｘ線所見、肺機能検査(VC，FEV1)ともに異常所見の認められない健常人を男女別に分けて検討した成績である。喫煙者は非喫煙者に比較して、回収細胞数の増加、マクロファージ％の増加、リンパ球％の低下、CD4＋/CD8＋比の低下が認められている。また、受動喫煙のBALF細胞所見に及ぼす影響を検討するために、男子は、家庭、職場ともに非喫煙環境で生活しているヒトを見出すことは困難であるので、健常人女子を対象とし、a.完全非喫煙者：家人に喫煙者なしの非就労の非喫煙者、b.不完全非喫煙者：家人・職場に喫煙者ありの非喫煙者、c.喫煙者に分けてBALF細胞所見の比較検討を行った。結果は表-２に示したが、受動喫煙のBALF細胞所見におよぼす影響は認められなかった５４）。
なお、BALF細胞収量・細胞分画についての総括的研究報告が、北米グループによって報告されている２４）。欧米の報告では、喫煙者のBALFにおける好中球の増加が注目されているが、自験成績を含めて、わが国での検討成績では、著増を認めうる報告はない。
2)マクロファージ
１.形態
喫煙者の肺胞マクロファージは汚れた褐色様の顆粒を細胞内にもっている。電顕像で細胞表面を見ると非喫煙者では、深い間隙をもつ波状のしわがあるが、喫煙者では減少し、玉石状の外観を呈している２５）。また、BALによって得られた所見だけではないが、肺のマクロファージはライソゾーム、小胞体、リポゾームなどの小器官が増加し、ゴルジー装置は発達して、全体として刺激状態の所見が認められている２０）２１）２６）-２８）。
２.代謝
喫煙者の肺胞マクロファージのグルコースの酸化は亢進しているとの報告がある２８）。
３.機能
喫煙者の肺胞マクロファージのガラス付着能は亢進しているが、貪食能は不変との報告２９）３０）と低下しているとの報告３１）とがある。一方､ Fisher３２）の報告では貪食能亢進が記載されている。殺菌能低下が示されている３３）。免疫学的には抗原呈示能は低下しているとの報告３４）があるが、リンパ球に対する制御の面では変わりはないと報告されている３５）。喫煙者の肺胞マクロファージはマクロファージ遊走阻止因子の作用を受けることは少なく、非喫煙者の肺胞マクロファージの３倍遊走するとの報告がある３６）。
ヒトの肺胞マクロファージがBALによつて入手可能になって以来、肺胞マクロファージの産生する諸酵素に関する検討が行われてきたが、80年代になって、マクロファージがサイトカインをはじめとする種々の生理活性物質の産生・分泌を行うことが明らかになってくるとともに、これら諸物質に対する喫煙の産生・分泌に及ぼす影響についての検討が広汎に行われるようになってきた。
ａ．酵素
喫煙者の肺胞マクロファージは非喫煙者に比較してより多量の酸性加水分解酵素の産生・遊離がみられるとの報告３７）３８）、エラスターゼの遊離増強報告３９）がある｡ また、アンギオテンシン変換酵素活性の増強も認められている４０）。
ｂ．活性酸素
喫煙者では、非喫煙者に比較してスーパーオキサイド(O２-)遊離が亢進していることに加えて、喫煙前後にBALを行って得た肺胞マクロファージについての検討成績でも､ 喫煙の急性効果として、肺胞マクロファージのO２-産生増強が認められている４１）。
Nakashima４２）は、in vitroの系で、喫煙者の肺胞マクロファージでは、Fc(IgG)、 Con A、 FMLP、PMAなどの刺激によるレセプターを介したO２-遊離が亢進していることを報告している。 Hoidal４３）も若年の喫煙者の肺胞マクロファージを用いて、対象と比較して同様の成績を報告している。しかし、最近のLPS刺激を試みたSuzuki４４）の報告では、喫煙者と非喫煙者のあいだの差異は認められていない。
ｃ. アンチオキシダント
高齢喫煙者の肺胞マクロファージのアンチオキシダント活性は、若年喫煙者の肺胞マクロファージに比較して、低下しているとの興味ある報告が最近行われている４５）。
ｄ．白血球遊走因子
細胞内におけるアラキドン酸代謝産物であるロイコトリエンB４は、好中球遊走活性を有することが知られているが、Laviolette４６） 、Tardiff４７）の検討成績では、喫煙者のマクロファージでは､ その低下が報告されている。しかし、Suzuki４４）の最近の報告では否定的である。
ｅ. サイトカイン
IL-1はリンパ球、線維芽細胞などに対する活性作用を有し、炎症促進的に作用する重要なサイトカインであるが、Nagai４８）５５）５６）は、喫煙者の肺胞マクロファージ培養上清のIL-1活性は亢進していること、そして、この活性亢進はIL-1産生の亢進そのものによるだけでなく、IL-1アンタゴニストの産生の低下によるところが大きいことを報告し、加えて、蛋白レベル、遺伝子レベルでも確認報告している。しかし、一方、喫煙者の肺胞マクロファージのIL-1遊離は低下しているとの報告もある４９）。
そのほか、各種呼吸器疾患におけるステロイド薬の作用機序に関連して、肺マクロファージのリポコルチン産生遺伝子の発現に及ぼす喫煙の影響を検討した長井の成績では、非刺激下、LPS刺激下、いずれにおいても喫煙者と非喫煙者のあいだの差異は認められていない５７）。
3)リンパ球
Mitogenに対する反応性は低下しているとの報告がある５０）。
4)NK細胞
非喫煙者、喫煙者ともにBALFでは末梢血に比較してNK細胞はきわめて少ない。BALFリンパ球は採取直後にはNK活性は認められないが、24時間in vitroで培養したあとには活性が出現する。しかし、喫煙者は非喫煙者に比較して、はるかにNK活性は低く、またIL-2あるいはOK-432による増強効果を受ける程度も少ないことが報告されている５１）。
5)ランゲルハンス細胞
喫煙者では、電顕レベルでの検索、またOKT6陽性細胞を指標とした検索のいずれにおいても下気道の上皮表面にランゲルハンス細胞の集積がみられることが報告されている５２）。
BALF細胞以外の肺構成細胞に対する喫煙の影響
喫煙の肺細胞に及ぼす影響の検討は、BALF細胞を用いての検討が行われる以前から行われてきたことであるが、検討方法の困難さからBALF細胞を用いての検討ほど多くの成果が得られたわけではなかった５３）。いくつかの成果と課題について述べることとしたい。
1)気道上皮細胞
気道上皮細胞は、線毛上皮細胞、杯細胞(粘液細胞)、および基底細胞から構成され、線毛運動能、イオン輸送、肺細胞分泌、 バリアー機能に加えて、サイトカインおよび細胞活性化因子を産生分泌することにより各種の機能を制御している。喫煙の影響としては、以前から知られてきたことは、杯細胞の増大と粘液分泌の増加であるが、喫煙刺激に対する特異的な反応ではない。
2)II型肺胞上皮細胞
肺胞上皮細胞の95％は、ガス交換に関与するI型肺胞上皮細胞である。II型肺胞上皮細胞は、肺胞表面活性物質の産生と分泌に関与する意味で、特にARDS（成人呼吸促迫症候群）の発症・進展機序などとの関連性から注目されているが、喫煙の影響についての検討はほとんど行われていない。
ヒトII型肺胞上皮細胞を分離し、肺胞マクロファージ培養上清を添加して、細胞の増殖状況を観察した自験成績では、非喫煙者、喫煙者の肺胞マクロファージのあいだに差異は見出されていない５７）。
3)血管内皮細胞
血管内皮細胞は、血管という血液の通路の内腔を覆い、水分や血漿蛋白などの間質への漏出を防ぐとともに、物質交換を行う選択性透過性と、血液が滞りなく流れるための抗血栓機能を主な役割とするが、このほかにも、さまざまな生理活性物質、サイトカインの産生を通じて炎症・免疫制御・代謝などの過程における多彩な機能を有している。ニコチンの代謝産物であるコチニンが血中に存在することが明らかな以上､ 喫煙は血管内皮細胞にも何らかの影響を与えているはずであるが、現在までのところ、この問題に関する報告は行われていない。
おわりに
喫煙の肺細胞に及ぼす影響の検討は、1960年代においては、長期喫煙による肺気腫病変の成立機序の解明を意識して、とくに蛋白分解酵素、蛋白分解酵素阻害物質の検討を中心に、動物モデルを対象として展開されてきたものである。しかし、1970年代になって気管支肺胞洗浄術によって、ヒトの肺細胞、とくに肺胞領域の細胞がBALF細胞として容易に大量に得られるようになって以来、マクロファージを中心に喫煙の肺細胞に及ぼす影響の研究が急速に進展し、また、喫煙の間質性肺疾患における病態に及ぼす影響を意識しての研究が行われてきた。加えて、最近では、分子生物学的研究手段の進歩さらには細胞レベルだけでなく組織レベルでの研究が容易になったことを反映して、広く血管内皮細胞の段階にいたる広汎な喫煙と肺細胞との応答に関する検討がすすめられようとしており、単に、喫煙の肺細胞に及ぼす影響、喫煙に起因する疾患・病態の検討だけでなく、肺疾患全般にわたる喫煙の影響が明らかにされつつあるのが現状である。
*1京都大学胸部疾患研究所
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| 55） | 長井苑子、佐竹範夫、田中 茂ほか 喫煙の肺細胞、特に肺胞マクロファージに及ぼす影響に関する分子遺伝学的検討. 平成４年度喫煙科学研究財団研究年報:281-285. |
| 56） | 長井苑子、佐竹範夫、田中 茂ほか 喫煙の肺細胞､ 特に肺胞マクロファージに及ぼす影響に関する分子遺伝学的検討-喫煙のリポコルチン遺伝子発現に及ぼす影響-. 平成５年度喫煙科学研究財団研究年報:315-318. |
| 57） | 川嵜敏祐、長井苑子、泉 孝英ほか 肺の線維化過程における細胞増殖･癌化機構に関する研究(肺の線維化･癌化における免疫組織学的・分子遺伝学的研究)-分離ヒトII型肺胞上皮細胞の増殖過程に関する基礎的検討、特に非喫煙者と喫煙者の比較検討-. 平成４年度喫煙科学研究財団研究年報:341-344. |